Mercedes-Benz S-class W222 ต้นแบบถูกออกแบบโดยดีไซเนอร์ชาวเกาหลีใต้ เปิดตัวครั้งแรกในฮัมบวร์คประเทศเยอรมัน ในไทยเปิดตัวครั้งแรกเป็นรุ่นนำเข้าทั้งคัน CBU ในรุ่น S400 Hybrid ซึ่งเป็นเบนซินไฮบริดปรกติ ราคา 11.4 ล้าน ก่อนจะเปิดตัว S300 BLUETEC-HYBRID ซึ่งเป็นดีเซลไฮบริด รุ่นแรกของไทย ประกอบในประเทศCKD ตามมาราคา 6.2 ล้าน ต่อมาได้เปิดตัว S500e พร้อมเปลี่ยนขุมพลังขับเคลื่อนเป็น Plug-in Hybrid เครื่องยนต์ 3.0L เบนซินเทอร์โบคู่ปลั๊กอินไฮบริด ราคาเริ่มต้น 5.99 ล้าน ก่อนจะเปิดตัวไมเนอร์เชนจ์ครั้งแรกในไทยตามที่เปิดตัวในตลาดจีน โดยเปิดตัว S350d เครื่องดีเซลก่อน และได้เปิดตัว S560e รุ่น Plug-in Hybrid ตามมาทีหลัง

เป็นครั้งแรกในโลกที่ S-class ใช้ช่วงล่างแบบปรับได้จากภายในรถ สร้างบนพื้นฐานของช่วงล่างแบบถุงลม ปรับความหนืดของช็อคอัพด้วยไฟฟ้า ร่วมกับพวงมาลัยแบบแปรผันน้ำหนักที่เลือกปรับระดับได้โดยผู้ขับขี่

ได้รางวัล World car of the year 2014 ประเภท Luxury car จาก WCA

ในประเทศไทย รถยนต์เมอร์ซิเดส เบนซ์ เอส 500 LWB W222 ถูกใช้เป็นรถยนต์พระที่นั่งในพระองค์สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี และ พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าโสมสวลี กรมหมื่นสุทธนารีนาถ โดยใช้เลขทะเบียน 1ด-7905 และ 1ด-3907 กรุงเทพมหานคร ตามลำดับ